Pharmacovigilance et signalement des effets indésirables

Définition et fondements de la pharmacovigilance

La pharmacovigilance est définie par l'OMS comme la science et les activités relatives à la détection, l'évaluation, la compréhension et la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème lié aux médicaments. En Europe, sa base réglementaire principale est le règlement (UE) n° 1235/2010 et la directive 2010/84/UE, qui ont substantiellement renforcé le cadre européen de pharmacovigilance.

La pharmacovigilance repose sur un postulat fondamental : les essais cliniques préalables à l'AMM, aussi rigoureux soient-ils, ne peuvent pas détecter tous les effets indésirables possibles. Leur durée est limitée, leurs populations sont sélectionnées et leurs effectifs sont insuffisants pour détecter des événements rares. La surveillance post-commercialisation sur des millions de patients réels est donc irremplaçable pour compléter le profil de sécurité d'un médicament.

Le système français de pharmacovigilance

Architecture nationale : ANSM et CRPV

En France, le système de pharmacovigilance est organisé autour de l'ANSM, qui en assure la coordination nationale, et de 31 Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), structurés au sein d'hôpitaux universitaires et répartis sur l'ensemble du territoire métropolitain et des DOM-TOM. Chaque CRPV est rattaché à une ou plusieurs régions administratives.

Les CRPV ont plusieurs missions complémentaires :

• Recueil et expertise des déclarations d'effets indésirables transmises par les professionnels de santé et les patients de leur région
• Réponse aux demandes d'information des professionnels de santé sur le profil de sécurité des médicaments
• Participation aux études épidémiologiques de pharmacovigilance
• Formation des professionnels de santé à la pharmacovigilance
• Transmission des données consolidées à l'ANSM et à la base nationale de pharmacovigilance

La base nationale de pharmacovigilance (BNPV)

L'ensemble des signalements transmis par les CRPV est centralisé dans la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV), gérée par l'ANSM. Cette base constitue l'outil de détection de signaux au niveau national. L'ANSM y applique des méthodes statistiques de disproportionnalité (Reporting Odds Ratio, Proportional Reporting Ratio) pour identifier des associations médicament-événement indésirable statistiquement anormales, susceptibles de représenter un signal de sécurité nouveau.

Comment signaler un effet indésirable en France

Le signalement d'effets indésirables médicamenteux est ouvert à la fois aux professionnels de santé et aux patients en France depuis la réforme de 2011. Les voies de signalement disponibles sont :

• Portail national de signalement : signalement-sante.gouv.fr — plateforme en ligne accessible à tous, professionnels et patients
• CRPV régional : par contact direct (téléphone, formulaire papier, en ligne) avec le centre de votre région
• Médecin ou pharmacien prescripteur : qui peut transmettre le signalement au CRPV
• Titulaire de l'AMM : le laboratoire pharmaceutique dispose d'une obligation légale de recueillir et transmettre les signalements

Les délais réglementaires de notification

Les délais de notification des effets indésirables aux autorités réglementaires sont strictement encadrés par la réglementation européenne (règlement (UE) n° 1235/2010) :

• Effets indésirables graves et inattendus : 15 jours calendaires à compter de la première connaissance par le titulaire de l'AMM
• Effets indésirables graves et attendus : 15 jours calendaires
• Effets indésirables non graves : 90 jours calendaires
• Pour les autorités nationales vers EudraVigilance : délais identiques, transmis électroniquement via le système E2B(R3)

Ces délais s'appliquent aux titulaires d'AMM et aux autorités compétentes. Les professionnels de santé et les patients ne sont pas soumis aux mêmes contraintes temporelles mais sont encouragés à signaler le plus rapidement possible après la survenue de l'événement.

Le système européen : EudraVigilance et PRAC

EudraVigilance : base de données pan-européenne

EudraVigilance est la base de données européenne des rapports individuels de cas de suspicion d'effets indésirables (Individual Case Safety Reports, ICSR) pour les médicaments autorisés dans l'Espace économique européen. Elle est gérée par l'EMA et alimentée par les titulaires d'AMM et les autorités nationales de l'ensemble des États membres.

EudraVigilance contient plusieurs dizaines de millions de rapports individuels de cas, constituant l'une des plus grandes bases de données de pharmacovigilance au monde. L'EMA y applique des algorithmes automatisés de détection de signaux (disproportionnalité statistique) qui analysent l'ensemble de la base à intervalles réguliers. Les données agrégées et anonymisées sont accessibles au public via le portail adrreports.eu, permettant à tout utilisateur de consulter les statistiques de déclaration par médicament et par type d'effet indésirable.

Le PRAC : comité européen de pharmacovigilance

Le Comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) est le comité de l'EMA spécialisé dans la gestion des risques post-AMM. Il se réunit mensuellement et ses membres sont désignés par les États membres (un membre par État) complétés par des représentants de patients et de professionnels de santé.

Les missions du PRAC couvrent :

• Évaluation et priorisation des signaux de pharmacovigilance détectés dans EudraVigilance
• Révision des PSUR (Periodic Safety Update Reports) soumis par les titulaires d'AMM
• Recommandations sur les mesures de réduction des risques (modification de RCP, lettre aux professionnels de santé, retrait de lot)
• Évaluation des Plans de gestion des risques (RMP)
• Supervision des études de sécurité post-autorisation (PASS)

Les recommandations du PRAC sont transmises au CHMP, qui les adopte formellement, puis à la Commission européenne pour décision finale. Les résultats des réunions PRAC sont publiés mensuellement sur le site de l'EMA sous forme de rapports de réunion accessibles au public.

Effets indésirables, effets attendus et signaux : distinctions essentielles

La pharmacovigilance distingue plusieurs catégories d'événements qui appellent des traitements réglementaires différents :

• Effet indésirable attendu (listed) : mentionné dans le RCP du médicament ; sa survenue était connue lors de l'AMM
• Effet indésirable inattendu (unlisted) : non mentionné dans le RCP ; sa détection constitue potentiellement un signal nouveau nécessitant évaluation approfondie
• Effet grave : entraîne le décès, met en danger la vie, nécessite une hospitalisation, provoque une incapacité permanente, est une anomalie congénitale ou est jugé médicalement significatif
• Signal : information suggérant une nouvelle association causale possible ou un aspect nouveau d'une relation connue entre un médicament et un événement indésirable, suffisamment plausible pour justifier une action de vérification

Études de sécurité post-autorisation (PASS)

Lorsqu'un signal de pharmacovigilance mérite une investigation approfondie, le PRAC peut imposer au titulaire d'AMM la réalisation d'une étude de sécurité post-autorisation (PASS). Ces études, conduites sur des populations de patients réels en conditions de vie réelle, permettent de caractériser et de quantifier des risques que les essais cliniques contrôlés n'avaient pas détectés. Leur protocole est soumis à l'approbation du PRAC avant le début de l'étude.

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